Coltivare mini-organi umani in vitro


Un bioreattore per coltivare mini-organi umani in vitro, osservarli al microscopio in real-time e valutare la sicurezza delle terapie del futuro basate su editing genetico di cellule staminali.

Questa sfida è stata colta da Moab, giovane società biotech con sede a Milano, grazie alla vincita del bando Crack IT Challenge, finanziato dall’ente inglese NC3Rs, un ente non profit che finanzia la ricerca alternativa all’uso di animali. Il progetto è sviluppato da un team multidisciplinare di ricercatori e coordinato per MOAB da Manuela T. Raimondi, professoressa di bioingegneria al Politecnico di Milano.

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Alcune malattie monogeniche legate al sangue, come l’anemia falciforme, la talassemia e le immunodeficienze primarie, hanno il potenziale per essere curate con cellule staminali ematopoietiche umane modificate tramite gene editing. L’editing genetico delle staminali ematopoietiche, utilizzando tecnologie innovative tra cui la tecnologia Crispr, offre un alto livello di precisione ma potrebbe comunque generare cellule con potenziale oncogeno. Attualmente, gli studi con modelli animali per valutare la tumorigenicità dei prodotti cellulari con genoma modificato sono un requisito normativo, ma sono lunghi, costosi, richiedono l’uso di un gran numero di animali e non sono sempre in grado di garantire poi un livello adeguato di predittività e sicurezza.

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Il progetto Crack IT raccoglie le sponsorships di tre note aziende farmaceutiche,  Bayer, Novartis e Takeda,  e mira a sviluppare un modello in vitro per sostituire gli studi di tumorigenicità in vivo, per la valutazione della sicurezza delle cellule staminali ematopoietiche umane geneticamente modificate. “Il progetto nasce già con obiettivo di creare una tecnologia e delle metodiche che permettano di trasferire sul piano industriale le nostre attività sperimentali. Questo prevede fin da subito il coinvolgimento dei partner verso quello che è un obiettivo ambizioso e comune, ovvero infondere nel paziente una terapia cellulare basata su staminali modificate geneticamente e sicure, che non causeranno tumori”, spiega Alessandro Rotilio, amministratore delegato di Moab.

I bioreattori miniaturizzati sviluppati da Moab permettono di superare uno dei principali problemi che ha caratterizzato l’ingegneria dei tessuti, ovvero la possibilità di ricreare e monitorare il processo di perfusione interstiziale di tessuti coltivati in vitro, come il midollo osseo e il linfonodo. Questo perché nel passato la coltura avveniva all’interno di bioreattori di grandi dimensioni, che ne impedivano l’ossigenazione omogenea e il monitoraggio in real-time. “Abbiamo cambiato paradigma e abbiamo sviluppato una lastra per microscopia, su cui sono state montate tre camere di coltura miniaturizzate, al fine di poter garantire anche la ripetibilità dei dati ottenuti”, spiega Raimondi. Questa tecnologia è già stata testata in laboratori stranieri e aggiornata per anni dalla prof.ssa Raimondi e dai suoi collaboratori, fino ad arrivare a un dispositivo ottimizzato e pronto per il testing preclinico presso l’industria farmaceutica. Grazie a MOAB è possibile replicare in vitro una risposta ai farmaci paragonabile a quella osservata negli animali, con solidi risultati scientifici già confermati nei campi della chemioterapia per le metastasi, delle cellule staminali per la terapia contro la neurodegenerazione e nella terapia cellulare per la distrofia muscolare.

La sicurezza è solo uno dei vantaggi della tecnologia proposta; nel migliore degli scenari, infatti, le aziende avranno una riduzione fino al 75% dei costi legati ai test preclinici e un abbattimento fino al 50% del time to market per molti nuovi farmaci, soprattutto biologici.

Lo sviluppo di un nuovo farmaco dura in media da dodici a tredici anni e costa in media tre miliardi di euro (valore aumentato del 70% degli ultimi dieci anni). Le aziende, soprattutto le piccole-medie start-up biotech, non sono sempre in grado di sostenere questi costi. Infatti, lo sviluppo di un candidato terapeutico radicalmente nuovo, sia un farmaco tradizionale o un biofarmaco avanzato come una terapia a base di cellule staminali, è sottoposto ad approvazioni normative basate su tre fasi: scoperta di laboratorio in vitro, test preclinici in vivo e sperimentazione clinica sui pazienti. Per quanto concerne il processo di sviluppo dei farmaci, non c’è solo un serio problema di efficienza, ma anche di efficacia. Attualmente, tra diecimila nuovi agenti terapeutici, solo uno arriva sul mercato sotto forma di nuovo farmaco commercializzato. Pertanto, lo sviluppo di farmaci è attualmente un processo con una percentuale di fallimento complessivo pari al 99,9%. Il 96,4% è dovuto al fallimento della fase di test preclinici, poiché l’efficacia del farmaco misurata in vitro è raramente confermata nell’animale. “Uno dei problemi principali è che i test in vitro richiesti dagli enti regolatori sono obsoleti”, chiarisce Raimondi. Si tratta spesso di un piattino di coltura in cui è presente una singola popolazione cellulare; il farmaco da testare viene aggiunto al terreno di coltura e viene misurata l’attivazione prevista di marcatori cellulari specifici. “Tuttavia, in questa condizione di coltura in vitro semplificata, il farmaco induce una risposta cellulare che non è rappresentativa della risposta in vivo, che si basa su interazioni cellulari che si verificano in ambienti tridimensionali, tra diverse popolazioni cellulari – mai limitatamente a quella indirizzata dal farmaco – e in tempi molto lunghi, dell’ordine delle settimane”, continua Raimondi.

Oggi, sempre più gruppi di ricerca si stanno concentrando su tecniche di coltura realistiche come organoidi, sferoidi e coltura in bioreattori umanizzati. Questi strumenti innovativi consentono anche di rispondere meglio all’attuale normativa europea volta a spingere verso una riduzione della sperimentazione animale che, comunque, risulta ad oggi ancora insostituibile per verificare alcuni aspetti cruciali della sicurezza dei farmaci. “Con questo progetto stiamo scrivendo un nuovo capitolo sulla sicurezza degli approcci di gene editing e delle biotecnologie del futuro”, conclude Rotilio.



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